写在前面
你好，我是思考问题的熊。
Guardant health Shield 近日官宣获批，从我2021年入行关注至今终于等来了这一天。作为熊言熊语邮件通讯产品系列的早就定下的选题之一，趁热打铁，把零散记录了很久的draft详细整理成文与你分享。
在本次通讯中，你将会：
- 从 Shield 按部就班的获批之路中看到立场如何决定性能、嘴硬如何与谨慎并行；
- 在 Shield 稳定产出的产品进化过程中看到 Guardant health 清晰的学术发声节奏；
- 在 Shield 跌跌撞撞的性能提升之路中看到研发和产品的反复横跳和究极取舍；
- 也别忘了一起了解 Shield 在多癌早筛上的布局和野望。
按部就班的获批之路
7 月 29 日，Guardant Health 在官网宣布 FDA 批准 Shield 作为结直肠癌 (CRC) 的筛查方案。
Shield 因此成为 FDA 批准的第一款用于 CRC 筛查、满足美国医保要求的血液检测产品。其使用范围是 45 岁及以上具有平均患病风险的成年人。
Shield 的获批并不令人意外，似乎这一切都在按照 Guardant Health（下文简称 GH）计划的路线稳步推进。
在 2024 JP Morgan 上 GH 给出了如下清晰的时间线。
今年 5 月，FDA 分子和临床遗传学专家小组经过一番「热烈」 讨论，对 Shield 的安全性、有效性和风险收益比都给出了整体积极的评价。
这次讨论通过也已经预示着 Shield「有望」成为第一个获 FDA 批准的肠癌血液筛查产品。
立场决定性能
如果再往前追溯，是什么促成了这次专家小组的通过呢？
一是基于 Guardant Shield 之前已经获得的上市前批准 (PMA) 申请，二是评估平均风险人群使用 Shield 检测性能关键结果的 ECLIPSE 研究于今年 3 月在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 上发表。
ECLIPSE 是一项非随机、前瞻性、多中心研究，纳入了年龄在 45 岁至 84 岁之间计划接受肠镜筛查的患者。
如下图所示，虽然研究招募的患者人数达到 2 万多例，但其中 1.2 万例并没有纳入实际的临床验证队列。研究团队通过下采样方法随机抽样了 1 万人，删删减减之后有 7000 多人进入了最后的临床评估阶段。
ECLIPSE 的主要终点是相对于肠镜检查 CRC 的敏感性和对晚期肿瘤（结直肠癌或晚期癌前病变）的特异性，次要终点是检测晚期癌前病变的敏感性。在 clinicaltrials 注册的临床试验中，次要终点还包括 CRC 检测的阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV)。
对于 Shield 的性能，GH 在发布的 PROVIDER BROCHURE 中已经给出了一个非常清晰的总结。
在 NEJM 的论文中，更详细的主要结果总结如下：
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检测 CRC 的总体敏感性为 83.1%
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对具有筛查价值、病理确诊的 I-III 期 CRC 的敏感性为 87.5%
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对不同分期 CRC 的敏感性:
- I 期 (病理确诊):65%; I 期 (临床诊断):55%
- II 期、III 期和 IV 期: 均为 100%
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在非进展期腺瘤、未发现肿瘤和肠镜阴性人群中的特异性为 89.6%
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在未发现肿瘤和肠镜阴性人群中的特异性为 89.9%
如果以上这些数据都还算说得过去，但晚期癌前病变 (AA) 的敏感性仅为 13.2%。emmm，因为不是计划中的研究终点，只能算是软肋谈不上硬伤。 关于 AA 的问题，会在后文有一个详细展开。
在同期 NEJM 上，Exact Sciences Cologuard 和 GH 背靠背发表了自家产品最新一代产品的实验结果。
我们得以给出一个相对清晰（但并不严谨）的对比。
虽然各项指标相比对方都不占优，但是 GH 说：不是比不过，而是不会比，不考虑依从性的敏感性，在真实世界里就是耍流氓。
在 2023 年的 JP Morgan 大会上，GH 提出了一个并不算新的新概念：有效敏感性 "（Effective Sensitivity）。
Shield 的依从性为 90%，敏感性为 83%，两者相乘得出有效敏感性为 75%；而 Cologuard 的依从性为 65%，敏感性虽然略高（87%），但两者相乘后的有效敏感性仅为 60%。
论秀，还是 GH 秀。然而，仔细思考后会发现，这两种检测方法之间的差异其实并不令人意外。
无论是微小残留病灶（MRD）还是肿瘤筛查，对于血液检测，我们有一个基本共识：只有脱落的 DNA 进入血液循环系统才有可能被检测到，而且通常来说，越接近病变部位的样本越敏感。这也同样可以解释为什么在泌尿系统相关肿瘤的检测中，尿液样本的早期筛查性能要比血液检测好得多。
Shield 自身具有的便利性和高依从性，在满足同样筛查条件下可以提高筛查率，这一点没有问题。
但我们也需要清楚地认识到，Shield 并不能算是真正意义上预防结直肠癌（CRC）的「筛查」方法（其对进展期腺瘤 AA 的检出率仅为 13%），它更像是一种非侵入性的「诊断 」方法，即便如此，它仍可能会漏诊接近一半的 1 期患者。
