最新研究进展安利

多组学｜一项综合分析强调了转移性前列腺癌三维基因组与 DNA、 RNA 和表观基因组改变之间的相互作用

Title：Integrated analyses highlight interactions between the three-dimensional genome and DNA, RNA and epigenomic alterations in metastatic prostate cancer.

• Publication Date： 2024-07-17
• PMID: 39020220
• DOI: 10.1097/js9.0000000000001904
• Author： Zhao SG, Feng FY
• Journal Title： Nature genetics

Paper Insight

📌 关键词

deep Hi-C sequencing, prostate cancer, chromatin compartments, structural variation, gene expression

🔍 一句话总结

该研究通过综合深度 Hi-C 测序和多种基因组测序技术，揭示了转移性去势抵抗性前列腺癌中基因表达和染色质结构变异之间的关系。

📝 内容提炼

1. 本研究涉及 80 例转移性去势抵抗性前列腺癌患者的活检本，结合了多种测序技术。
2. 在开放和闭合染色质区室之间观察到基因表达、5- 甲基胞嘧啶/5- 羟甲基胞嘧啶甲基化及结构变异与突变率的显著差异。
3. 部分肿瘤在 AR 位点显示出区域性染色质接触减少，且与外源环状 DNA(ecDNA) 相关，影响对 AR 信号抑制剂的反应。
4. 研究中识别出了与甲基化结构、基因表达和预后显著差异相关的拓扑亚型。
5. 数据表明，DNA 相互作用可能促使结构变异形成，如 TMPRSS2-ERG 融合的复发现象。

🐻 熊言熊语

最近一段时间在做 DNA 甲基化和组蛋白修饰相关的研究，也看到了 A/B compartments 在其中的关联。

这篇论文收集了前列腺癌患者的 80 个液体活检样本，进行了 5 种组学数据的测序分析，也难怪发到了 NG。研究结果为理解转移性去势抵抗性前列腺癌的基因组结构变化及其对治疗反应的影响提供了新的视角，特别是染色质结构与肿瘤生物学之间的关系。

异质性｜肿瘤演化指标可预测局部晚期前列腺癌 10 年以上的复发情况

Title: Tumor evolution metrics predict recurrence beyond 10 years in locally advanced prostate cancer.

• Publication Date: 2024-07-12
• PMID: 38997466
• DOI: 10.1038/s43018-024-00787-0
• Author: Fernandez-Mateos J, Sottoriva A
• Journal Title: Nat Cancer

Paper Insight

📌 关键词

Prostate Cancer, Intratumor Heterogeneity, Genomics, Histopathology, Predictive Oncology

🔍 一句话总结

这项研究利用基因组学和人工智能辅助的组织病理学分析，发现肿瘤遗传和形态学多样性是前列腺癌复发的独立预测因子，为精准预测肿瘤进展提供了新的生物标志物。包括与 Gleason 等级相关的拷贝数变化和与免疫浸润减少相关的 6p 染色体缺失。

📝 内容提炼

1. 研究利用 642 个样本从 114 名前列腺癌患者中映射了局部晚期前列腺癌的基因组内异质性。
2. 使用深度学习方法评估了来自 250 名患者的 1923 个组织切片的形态学异质性 (Gleason 评分)。
3. 基因组和形态学 (Gleason 评分) 多样性是复发的独立预测因子,联合使用可以识别出中位复发时间缩短一半的高危患者群体。
4. 克隆的空间隔离是复发的独立标志物。
5. 研究发现染色体 6p 缺失与免疫细胞浸润降低相关，并确认了基因组不稳定性是前列腺癌进展的驱动力。

🐻 熊言熊语

方法学上，这篇论文通过非常多维度进行了异质性和基因组不稳定性指标计算，而且也系统性分析了基因组特征变异与表型（形态学）格里森模式多样性之间的关联。如果你对肿瘤异质性这个主题感兴趣，这篇文章的方法学和分析思路都值得仔细学习。

我很喜欢论文中关于肿瘤内异质性的一句描述：

Cancer is a complex disease governed by evolutionary rules. Evolution is about ‘change over time’, emphasizing the need to understand the dynamic behavior of tumors to make future clinical predictions. Although following tumors longitudinally in humans remains difficult, intratumor heterogeneity can be seen as a looking glass into cancer evolution as it encodes the tumor’s history and can help predict its future.

MRD｜循环肿瘤 DNA 指导的晚期非小细胞肺癌降级靶向治疗：一项非随机对照试验

Title: Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial.

• Publication Date: 2024-07-01
• PMID: 38869865
• DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.1779
• Author: Dong S, Wu YL
• Company: geneplus
• Journal Title: JAMA Oncol

Paper Insight

📌 关键词
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), tyrosine kinase inhibitor (TKI), circulating tumor DNA (ctDNA), local consolidative therapy (LCT), progression-free survival (PFS)

🔍 一句话总结

本研究探讨了在无影像学检测结果的晚期非小细胞肺癌患者中，通过 ctDNA 指导的适应性降阶TKI治疗的可行性。

📝 内容提炼

1. 本研究是一个前瞻性的非随机对照试验，包含 60 名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，所有患者在 TKI 和局部巩固治疗（LCT）后没有影像学可检测的疾病。
2. 研究中，患者的中位随访时间为 19.2 个月，评估了通过 ctDNA 指导的 TKI 适应性减量治疗的临床可行性。
3. 研究结果显示，整体患者的中位无进展生存期（PFS）为 18.4 个月，其中接受 TKI 再治疗的患者 PFS 为 20.2 个月。
4. 96% 的患者在再治疗中获得了响应，且中位下次治疗时间为 29.3 个月。
5. 研究结果表明，针对 ctDNA 检测结果的适应性减量治疗在无病灶患者中具有可行性，可能为晚期 NSCLC 患者提供新的治疗策略。

🐻 熊言熊语

国内最知名的肺癌专家吴一龙和吉因加MRD产品深度绑定的又一篇高分研究。该系列研究采用了大panel组织基线（1021基因）加小panel血液检测（338基因）的方式。

这项非随机对照试验的结果表明对于 LCT 后无病变且 ctDNA 检测结果为阴性的 NSCLC 患者采取适应性降阶梯 TKI 策略是可行的。这为晚期 NSCLC 的一部分患者提供了一种由 ctDNA 指导的降级治疗策略，为临床实践带来潜在改进方案，尤其是在减轻治疗毒性方面。

MRD｜使用仅血浆循环肿瘤 DNA 检测微小残留病灶以预测根治性治疗后转移性结直肠癌的复发

Title: Minimal Residual Disease using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay to Predict Recurrence of Metastatic Colorectal Cancer Following Curative Intent Treatment.

• Publication Date: 2024-07-01
• PMID: 38695832
• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-23-3660
• Author: Parikh AR, Atreya CE
• Company: guardant
• Journal Title: Clin Cancer Res

Paper Insight

📌 关键词

Minimal Residual Disease, colorectal cancer, circulating tumor DNA, recurrence-free survival, prognosis

🔍 一句话总结

该研究评估了血浆中微小残留病灶检测在结直肠癌患者中的应用，发现术后循环肿瘤 DNA 的检测与复发及生存预后相关。

📝 内容提炼

1. 本研究目的是评估微小残留病灶（MRD）检测在接受根治性治疗的转移性结直肠癌患者中的预后作用。
2. 研究分析了 53 名患者的术前和术后样本，采用多组学 MRD 检测方法以检测循环肿瘤 DNA（ctDNA）。
3. 在 52 名患者中，69.2% 的患者在中位随访 31 个月后发生复发。
4. 术后 3 周检测到 ctDNA 的患者中，45.2% 显示 ctDNA 阳性，并与较短的中位无复发生存期相关（HR, 5.27; 95% CI, 2.31-12.0; P < 0.001）。
5. ctDNA 检测与已知的预后临床病理变量相关，即使在控制这些变量后，ctDNA 的存在仍与不良结果相关。

🐻 熊言熊语

Guardant Health 的MRD产品Guardant Reveal 有一篇肠癌检测的临床研究发表。

在寡转移性结直肠癌队列中，即使考虑了已知的预后临床病理变量后，术前或术后检测到 ctDNA 与较差的结局相关，表明 ctDNA 可能增强当前的风险分层方法，有助于评估新的治疗方法和监测策略。

区别于常规仅基于ctDNA突变的多数MRD产品，Guardant Reveal 在一个 500 kb 针对体细胞和表观基因组区域的panel上同时检测突变和甲基化信号，可以了解2021其在 CCR发表的另一篇相关文章。

耐药机制｜胰腺癌中对致癌性 KRAS 抑制的抵抗机制

Title: Mechanisms of resistance to oncogenic KRAS inhibition in pancreatic cancer.

• Publication Date: 2024-07-08
• PMID: 38975874
• DOI: 10.1158/2159-8290.cd-24-0177
• Author: Dilly J, Aguirre AJ
• Affiliation: dana-farber
• Journal Title: Cancer Discov

Paper Insight

📌 关键词
KRAS inhibitors, pancreatic ductal adenocarcinoma, resistance mechanisms, combination therapy, PIK3CA mutations

🔍 一句话总结
KRAS抑制剂在胰腺导管腺癌(PDAC)中显示出临床疗效，但耐药性普遍存在。该研究揭示了其中多种耐药机制，包括基因突变、基因扩增和表观遗传改变，为开发联合疗法提供了依据。

📝 内容提炼

1. KRAS抑制剂在KRASG12C突变PDAC患者中显示出临床疗效,但耐药性很常见,耐药机制包括PIK3CA和KRAS突变,以及KRASG12C、MYC、MET、EGFR和CDK6的扩增。
2. 在PDAC细胞系和肿瘤小体模型中,KRASG12D抑制剂MRTX1133治疗导致上皮间质转化(EMT)和PI3K-AKT-mTOR信号通路激活,与耐药相关。
3. MRTX1133治疗KPC小鼠模型可以导致肿瘤明显缩小,但最终仍出现耐药,伴有Kras、Yap1、Myc和Cdk6/Abcb1a/b的扩增,以及耐药性转录程序的共同进化。
4. 在KPC和PDX模型中,间质样和基底样细胞状态对KRAS抑制剂的反应更好,相比经典表型。
5. KRASG12D抑制剂与化疗联合可以在PDAC小鼠模型中显著改善肿瘤控制。

🐻 熊言熊语

这篇论文全面系统地阐述了KRAS抑制剂在PDAC治疗中的耐药机制,包括基因突变、基因扩增和表观遗传改变等多种共同进化的耐药机制。同时也发现了联合化疗可以提高KRAS抑制剂的疗效,为PDAC的精准治疗提供了重要依据，这些发现对于指导PDAC的靶向治疗策略具有重要的临床应用价值。

以上，就是本周为大家安利的5项近期发表的肿瘤相关研究，涉及到多组学互作、肿瘤内异质性研究，也包括了MRD和肿瘤耐药机制。如果刚好有你感兴趣的相关内容，不妨阅读原论文进行学习。

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被忽视的肿瘤DNA甲基化特征：PMD (part 1)

在之前熊言熊语会员通讯中，我们曾经详细的梳理总结过肿瘤生物标志物 HRD 的研究进展。

很多读者心心念念希望类似的系列内容可以再来一些。

在未来三期熊言熊语会员内容中，我会详细和你共同了解一个容易被我们忽视的重要肿瘤DNA甲基化特征：部分甲基化区域（Partially methylated domains, PMDs)。

我们将会从三个维度整合十余篇论文进行论述。内容包括：

part1: PMD 的生物学功能和对于肿瘤发生发展影响的初步研究

• 2009 年 partially methylated domains PMD 首次提出
• 乳腺癌 PMD 研究揭示 DNA 甲基化和组蛋白修饰相关性
• PMD/低甲基化区域对于肿瘤发生发展的作用

part2: 部分甲基化区域 PMD 的深入研究进展

• PMD 内相邻 CpG 状态会彼此影响甲基化信号
• DNA 甲基化状态和 DNA 复制和有丝分裂有关
• 食管癌 PMD 揭示细胞类型和癌症特异性表观遗传调控
• PMD 在泛癌种中聚类可区分细胞类型来源

part3: cfDNA 同样存在稳定的 PMD 现象

• 单分子 Ip-WGBS 测序证实血液中存在 PMD 信号
• 通过片段长度富集cfDNA 进行分析可以准确鉴定低甲基化区域
• 基于 CpG 基因组的上下文序列特征进行 PMD 鉴定
• 进行 DMR 分析时需要考虑 PMD 和非 PMD 区域差异

本期是第一部分内容： PMD 的生物学功能和对于肿瘤发生发展影响的初步研究。

对于肿瘤 PMD 甲基化特征的理解非常重要，因为它代表了一种与 CpG 岛和 DHS（DNase I hypersensitive sites 提示转录因子结合位置）甲基化状态以及大部分基因组完全甲基化状态都不同的，一种广泛存在的甲基化模式。PMD直接与癌症中频繁观察到的低甲基化相关。

by 思考问题的熊

癌症发生发展过程中的DNA甲基化变化，通常呈现两种形式。

• CpG 岛（CGIs）局部高甲基化，通常位于基因调控区域内，导致基因沉默，是抑癌基因失活的机制之一。
• 部分甲基化域（PMDs）/ 大片段相对低甲基化区域，染色体片段较长（>100 kb），基因相对稀少，与 DNA 复制和染色体拓扑结构相关。