写在前面
你好，我是思考问题的熊，本内容是参加会员计划读者的专属内容，感谢你通过会员计划支持我持续创作。展信佳～
距离上一次更新「熊言熊语plus」会员通讯内容已经过去20天了，感谢你没有催更😂。
我反思发现主要有三个原因：
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因为很想把这个系列的第一个biomarker HRD 写成一个代表性的 case 供你参考（比如按照这个思路去系统性学习任何一个生物标志物），结果越看越多越写越长，目前又是整理了一万多字还没写完；
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每天只有晚上搬砖之余的时间整理写作，暂时还不能做到非常规律；
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最近一段时间感觉自己陷入了情绪感冒和一些自我怀疑，具体会在常规邮件通讯里再和你聊聊。
趁着2月close，我也在积极调整自己的状态和更新方式与更新计划，更多想法计划我会在读者群里一起沟通。
接下来还是主要说说我们本期「熊言熊语plus」内容吧。
上期我们总结了具体 学习一个生物标志物可以关注的五个层面， 分别是生物学背景、临床应用场景、临床验证历程、方法产品以及前景思考。
本期生物标志物系列的第一个主题是同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency, HRD），我会严格遵循这五点内容与你分享，下图是我整理的内容目录。
本期内容：
考虑到更好的邮件阅读体验和更小的阅读压力，这篇我累积学习整理耗时超过 40 小时，长度超过 15000 字的文章，会根据篇幅拆分为 3 个 part 推送给你。
今天这一期（Part1），你将会读到 HRD/DDR 生物学背景、临床应用场景和临床验证历程的前半部分内容（2010-2016年），全文近5000字。
下期预告：
Part2 中，你会阅读到 HRD 临床验证历程的后半部分内容（2016-2020年），以及 HRD 检测相关的多种方法和国内外代表产品。关于HRD应用前景和思考部分，将会在 Part3 中和你分享。这两期内容未来一周内都会和你见面。
生物学背景
同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）我们在 V012plus.熊言熊语：从靶向治疗耐药机制到联合用药策略 介绍靶向治疗核心原理合成致死的时候埋下了一个引子。
了解同源重组修复缺陷的前提，是明白何为同源重组修复（homologous recombination repair, HRR），而明白 HRR 需要从其更上游的概念 DNA 损伤修复（DNA damage repair, DDR）开始。
只要用 「DNA damage repair/response + cancer」去检索，你可以看到不少综述，以下是部分综述的 DDR 通路图供赏析。
如果想了解相对全面的通路，不妨参考 cellsignal 网站 的整理版本。
如果想参考相对简洁的示意图，可以看这里。
简单说，不同的 DNA 损伤类型可以通过不同的方式进行修复。
比如，含有错配核苷酸的 DNA 复制错误可以通过错配修复(DNA mismatch repair, MMR)途径进行修复（在 TMB 对应的文章中我们会进一步展开）；针对 DNA 损伤常见的单链断裂（single-strand break, SSB）或者对双螺旋结构影响较小的损伤等，可以通过碱基切除修复（base excision repair, BER）；针对双链损伤（DSB），则有多种不同的修复方法。
其中，HRR 是负责修复 DSB 与 DNA 链间交联（interstrand crosslinks）最为准确且高保真的 DNA 损伤修复系统（依赖模板）；而非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）、微同源末端连接（microhomology mediated end joining，MMEJ）和单链退火途径 （single-strand annealing，SSA）这些属于低保真高易错的损伤修复途径，可以理解为稀里糊涂先把断了的接上，不管原先是什么样子。
如果细胞 HRR 功能出现问题（也就是 HRD），就不得不调用那些低保真修复方案，会产生各种大片段的缺失插入，拷贝数异常等现象，进而造成细胞染色体和基因组的极度不稳定。
造成 HRD 的原因很复杂而且目前也没有完全研究清楚。一方面 HR 过程中主要涉及到 BRCA1/2，RAD51，以及 BRCA2 定位基因 (PALB2) 等基因突变；另一方面，研究人员还发现像 BRCA 基因的表观遗传甲基化失活也可以导致 HRD。
